Desarrollo de un método de cribado de fármacos para identificar nuevas drogas capaces de revertir el fenotipo resistente de las células cancerosas a la destrucción por células CAR-T.

Abstract

En los últimos años, la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) se ha convertido en un tratamiento prometedor para el tratamiento del cáncer. A pesar de este progreso, una proporción significativa de pacientes experimenta resistencia a la terapia CAR-T. Las células cancerosas pueden ser insensibles a la destrucción por las células CAR-T, lo que se conoce como resistencia intrínseca. Esta resistencia intrínseca es responsable de una parte muy significativa del fracaso de este tipo de terapias que afecta a todo tipo de tumores, siendo una dificultad adicional para la eficacia de las células CAR-T en el tratamiento de tumores sólidos. Mucho de los mecanismos de resistencia intrínseca están regulados a nivel epigenético. Recientemente, se han desarrollado y probado varios inhibidores epigenéticos en cáncer. El enfoque principal de la mayoría de los estudios hasta ahora ha sido el efecto citotóxico directo de estos compuestos, y pocos estudios han investigado la capacidad de revertir el fenotipo resistente de las células cancerosas a la terapia CAR-T. Existe la necesidad de una metodología sistemática para identificar nuevas drogas que sensibilicen a la célula tumoral a la destrucción por las células CAR-T. Mediante la expresión de flaying luciferase (fLuc) en líneas murinas de tumores sólidos que expresan el antígeno EGFRvIII, hemos establecido un protocolo simple, preciso, sensible y robusto para detectar sensibilizadores epigenéticos. Demostramos la eficacia de nuestro protocolo e identificamos varios inhibidores epigenéticos capaces de sensibilizar a las células tumorales a la destrucción por un CAR anti-EGFRvIII.