Nuevos mecanismos oncogénicos de la calreticulina mutante: identificación de nuevas dianas terapéuticas en las neoplasias mieloproliferativas crónicas

Abstract

Hasta la fecha, la investigación en los efectos oncogénicos de la calreticulina en las NMPs Ph-negativas se ha enfocado principalmente en el eje MPL/JAK2, ya que su activación constituye el principal mecanismo oncogénico subyacente a estas enfermedades. Sin embargo, la calreticulina mutante también desencadena mecanismos independientes de la activación de este eje que colaboran en el desarrollo y progresión de la enfermedad. La identificación de estos mecanismos no ha sido sencilla debido a que la propia activación de las vías relacionadas con JAK2 es muy potente o por la falta de modelos experimentales que permitan este análisis. En este trabajo, se ha utilizado un modelo en C. elegans con mutaciones en la calreticulina homólogas a las que aparecen en las NMPs, que carece de manera natural de ortólogos de MPL y JAK2. En este modelo, hemos observado una alteración transcripcional de genes y procesos que tienen un papel en el cáncer y en las NMPs en particular, mostrando que estos genes y procesos pueden estar perturbados directamente en el gusano por la calreticulina mutante sin la intervención de JAK2 o MPL. Aunque la alteración de estos procesos había sido detectada con anterioridad en pacientes con NMPs, nunca antes se había planteado como una consecuencia directa de las mutaciones en calreticulina sin la intervención del eje MPL/JAK2 en humanos. Según nuestros resultados, la mayor parte de los efectos de la calreticulina mutante en C. elegans son consecuencia de una pérdida de función de la calreticulina, aunque otros, como la subexpresión de algunos genes cuyos productos participan en la vía Hh (como ptc-3/PTCH1) o la sobrexpresión de los genes flh-3/FLYWCH1 o nhr-2/RXRA, codificantes de factores de transcripción, parecen ser consecuencia de una función neomórfica de la calreticulina mutante. La validación de estas alteraciones en líneas celulares humanas y pacientes con TE y mutaciones en CALR, junto con la comparación del transcriptoma de células CD34+ de MO y neutrófilos de SP de pacientes con TE ha permitido revelar a RXRA como una potencial diana terapéutica para pacientes con TE. Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que una cepa de C. elegans con mutaciones similares a las de los pacientes es propuesta como modelo para la investigación en leucemias.